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蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物是潛在的長循環(huán)蛋白質(zhì)藥物。傳統(tǒng)的用于蛋白偶聯(lián)的高分子如PEG雖然取得了可觀的臨床成功，但是因其不可降解以及缺乏可修飾官能團等性質(zhì)嚴(yán)重限制了其廣泛應(yīng)用。而聚氨基酸（也稱聚多肽，PAA）具備可降解、生物相容性好、含有豐富的側(cè)鏈官能團等特點，成為一類潛在的PEG替代物用于蛋白藥物的修飾。

另一方面，位點特異的偶聯(lián)與不同拓撲結(jié)構(gòu)的構(gòu)建都有可能為蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物帶來新的性質(zhì)與優(yōu)點，進一步優(yōu)化其物理化學(xué)性質(zhì)與藥物活性。比如，頭-尾相接的環(huán)形偶聯(lián)物能極大程度地提高偶聯(lián)物的熱穩(wěn)定性。然而，由于缺乏有效的方法在聚合物中精確引入多種不同的生物正交官能團，導(dǎo)致構(gòu)建帶精細拓撲結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物過程復(fù)雜而低效，該領(lǐng)域的發(fā)展一直受到很大的限制。

最近，北京大學(xué)呂華課題組在蛋白質(zhì)-聚氨基酸拓撲偶聯(lián)物的簡潔合成方面進行了初探。他們開發(fā)了一種方法能夠在聚氨基酸鏈增長的過程中原位引入可修飾活性基團，得到兩端分別含有不同生物正交官能團的異遙爪聚合物（heterotelechelic polymer），從而極大地簡化了后續(xù)的蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)步驟，得到了一批位點特異、且具有不同拓撲結(jié)構(gòu)的綠色熒光蛋白-聚氨基酸偶聯(lián)物，包括環(huán)狀的偶聯(lián)物（圖1）。

該課題組隨后用此方法制備了一系列不同拓撲結(jié)構(gòu)的干擾素α（interferon-α）與聚氨基酸的偶聯(lián)物。干擾素α是一種抗病毒和抗腫瘤的蛋白質(zhì)藥物，然而其臨床表現(xiàn)受到了穩(wěn)定性差、體內(nèi)循環(huán)時間過短等缺陷的制約。而此項研究表明，通過對干擾素α進行聚氨基酸的修飾，可以極大地提高其體外的酶穩(wěn)定性。其中頭尾相接的環(huán)狀偶聯(lián)物可以顯著地提高干擾素的熱穩(wěn)定性（圖 1）。以上結(jié)果在發(fā)展制備蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物的化學(xué)方法的同時，也顯示了其在長循環(huán)蛋白藥物方面的巨大潛力。目前呂華課題組已對該合成方法和干擾素-聚氨基酸偶聯(lián)物分別申請了專利保護。

圖1：一種合成多種拓撲結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)-聚氨基酸偶聯(lián)物的簡潔方法；該方法制備的偶聯(lián)物顯示出良好的酶穩(wěn)定性與熱穩(wěn)定性。

該工作于8月5號在ACS網(wǎng)站在線刊登（J. Am. Chem. Soc. 2016, DOI: 10.1021/jacs.6b05413）。呂華課題組博士研究生侯穎欽和袁勁松為該論文的共同第一作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金(21474004和21434008)、科技部青年863項目（2015AA020941）、北京大學(xué)軟物質(zhì)中心、中組部青年千人計劃的支持。