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  近日，哈佛醫學院Y. Shrike Zhang教授團隊在《Small》雜志上發表綜述論文（內封），總結和展望了3D生物打印的研究發展，主要包括：生物打印發展的歷史及最新進展；為獲得最佳仿生結構的功能化生物墨水研究進展；生物打印的未來發展方向；目前市場上可獲取的多種生物打印機及其打印組織的潛在應用。

  前言部分介紹了3D細胞打印出現的必然性及其優勢。在組織工程領域，組建功能性的立體組織的傳統方法有很多，包括三維支架、自裝備微工程技術和無支架細胞膜片等。這些方法都各有優勢，但均不能在高精確性及可控性上實現可再生，而近年來發展的3D生物打印技術，通過智能程序化的設備，將生物材料和細胞打印成可再生的立體結構，可解決這個難題，具有前所未有的準確度和精度。而生物打印技術、生物墨水設計和細胞來源決定了是否能成功打印出所需的生物結構。

  正文第一部分總結了光固化打印、噴墨生物打印、激光輔助生物打印、擠出法生物打印、靜電紡絲法生物打印的工作原理、優缺點及應用。

  第二部分總結了用于生物打印的具有功能性的生物墨水的設計，及其力學性能、生物學性能和電學特性等。生物墨水構成了3D打印的工程組織及器官結構的支撐，是決定能否成功打印的最關鍵因素之一。目前已開發的生物墨水有alginate、fibrinogen、gelatin、collagen、chitosan、agarose、pluronics、hyaluronic acid（HA）、GelMA、PEG和decellularized ECM（dECM)及其混合材料等。

  第三部分總結了生物打印的細胞來源。骨髓間充質干細胞（MSCs）在生物打印方面應用比較廣泛，脂肪干細胞（ASCs）、羊水干細胞（AFSCs）、牛動脈內皮細胞（BAECs）、胚胎干細胞（ESCs）和完全分化的細胞也適合3D生物打印應用。

  第四部分詳細討論了生物打印的最近研究進展，包括任意形態復雜結構仿生生物打印（圖1）、具有梯度及多材料結構的仿生生物打印（圖2）、高分辨率生物打印、原位生物打印（圖3）和4D生物打印。

圖1 不同形狀及結構的任意形態生物打印

A）將超分子HA-Ad注入到HA-CH基體的原理圖

B）用不同針規將用羅丹明標記的細絲注入到熒光標記的水凝膠中

C）熒光標記的生物墨水細絲、羅丹明標記的生物墨水連續螺旋地注入到未標記的水凝膠中的共聚焦圖

D）將羅丹明標記的生物墨水注入到未標記的水凝膠中的離散元素的共聚焦圖

E）在生物墨水中打印以含有NIH/3T3成纖維細胞（紅色）水凝膠為支撐的間充質干細胞（綠色）共聚焦圖

F）基于可灌注結構地3D核磁共振圖的人右冠狀動脈的模型及生物打印結構

G）人股骨和除去支撐水凝膠的海藻酸鈉生物墨水打印設計的模型

H）3D生物打印腦結構

I）3D生物打印心臟結構

J）3D生物打印仿章魚結構切片、多層套娃結構模型

K）3D生物打印中空血管連續網狀結構

圖2 多材料擠出及立體光刻生物打印的最新解決方案

A）由7個通道和一個噴嘴組成的多材料擠出生物打印機原理圖

B）立方體、環柱、金字塔、條形的生物打印結構圖

C）不同器官的生物打印結構圖

D）用來展示成骨誘導特性梯度的生物打印GelMA-羥基磷灰石結構

E）用含不同濃度碳納米管的GelMA來生物打印的并聯電路結構（由綠色LED的強弱來表征電流）

F）具有紫外光源（385nm）、光學透鏡及物鏡、DMD芯片、微流體裝置的多材料立體光刻的配置平面圖

G）星型模式、雙矩形模式的微流體芯片生物墨水灌注交替過程

H）血管化腫瘤模型的原理圖（左）、生物打印光掩模圖（中）、含有食用色素的生物打印GelMA血管化腫瘤結構（右）

I）骨骼肌肉模型的原理圖（左）、生物打印光掩模圖（中）、含有C2C12骨骼肌細胞（紅色）、成纖維細胞（藍色）和血管內皮細胞（綠色）的生物打印GelMA結構的熒光顯微圖

J）肌腱-骨骼嵌入模型的原理圖（左）、生物打印光掩模圖（中）、具有相應特征的生物打印染色結構的亮場光學圖

圖3 手持式原位生物打印解決方案

A）上部為生物打印筆的原理圖及照片，下部為細胞和生物墨水同時擠出的原理圖

B）用生物打印筆在股骨髁中部和側面承重區域全層軟骨缺陷的治療

C）手持式皮膚生物打印機的工作原理圖（（左上）、效果圖（右上）、不同生物墨水組合的生物墨水筆頭的圖片（左下）及其在修復皮膚表層的應用原理圖（右下）

D）對照組皮膚、表層處理組皮膚、及其肉芽組織再上皮化的Masson三色染色的圖片匯總

E）用來治療骨缺損，將載有誘導血管因子的PCL納米粒子封裝進硅酸鹽剪切稀化水凝膠（STH）進行原位打印的原理圖

F）定制式多通道手持生物打印筆

G）用STH生物墨水在模式豬骨上進行骨缺損的治療

  第五部分總結了功能性組織的生物打印。目前具有功能性的血管化組織和獨立血管結構、神經組織、軟骨和骨組織、心臟組織和骨骼肌肉均有研究報道。這些生物打印結構不僅在體外表征良好，而且在植入動物后也很成功，這表明3D打印仿生器官具有潛在的應用價值，并有可能在不久的將來被引入某些臨床應用。

  第六部分總結了目前可獲取的商業化的生物打印機。在北美、歐洲和亞洲均有多家基于不同生物打印技術的打印機制造廠家，他們是生物打印領域的關鍵環節。

  正文最后展望了生物打印的未來研究方向及所面臨的挑戰。3D生物打印技術在過去十年中迅速發展，并將繼續增長。完全仿生轉化產物的生產是近期研究的主要焦點。盡管目前大多數生物打印的組織構建體僅模仿相關的生物組織結構，但是組織的相應血管形成、多細胞設計和高分辨率生物打印形成了生產用于臨床轉化應用的功能組織的基礎。最近在體內環境中研究趨勢已經證明生物打印的構建體能夠在不同程度上發揮其功能。預計3D生物打印將繼續發展，并將從科學研究逐漸向再生醫學中的轉化并應用。

文章信息：

  3D Bioprinting: from Benches to Translational Applications. Marcel Alexander Heinrich, Wanjun Liu, Andrea Jimenez, Jingzhou Yang, Ali Akpek, Xiao Liu, Qingmeng Pi, Xuan Mu, Ning Hu, Raymond Michel Schiffelers, Jai Prakash, Jingwei Xie, Yu Shrike Zhang. Small. 2019. 

  https://doi.org/10.1002/smll.201805510