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  心肌梗塞（myocardial infarction，MI）與冠狀動脈阻塞密切相關，可導致嚴重的下游心肌細胞死亡，是誘發心臟病與中風的最主要原因，嚴重威脅人類健康。小分子核糖核酸（microRNA，miRNA）可用于有效治療MI相關的心衰疾病，然而，如何高效、可持續地將miRNA傳遞到心肌中，以實現功能改善及刺激內源性心肌修復是當前miRNA療法所面臨的關鍵問題。例如miR-199a，其在心肌細胞的分裂增至過程中具有促進作用，但之前報道的基于腺相關病毒（Adeno-associated virus，AAV）的基因轉染方法具有病毒免疫反應風險。因此，開發新型的相對安全的非病毒 （Non-virus）轉染方法引起了研究人員的廣泛興趣。

  近日，斯坦福大學心血管研究中心的楊華嘯博士與南方科技大學生物醫學工程系的李凱副教授/研究員合作建立了一種新型miRNA體內遞送系統（microRNA nanoparticle，miNP），即采用聚合物納米顆粒攜帶miRNA在剪切稀化的可注射水凝膠中進行局部miRNA遞送，此遞送系統穩定性高、毒性較低且顯著地提高了miRNA在干細胞來源的心肌細胞和血管內皮細胞中的轉染效率。本研究報道的miRNA體內遞送系統具備以下顯著特征：1）miNP具有長達半年到一年的保存期限，可耐受反復凍融且保持穩定的粒子尺寸分布和完整的miRNA釋放；2）miNP利用穿膜肽顯著提高了miRNA在干細胞來源的心肌細胞和血管內皮細胞中的轉染效率。3）借助高分子材料的優秀生物相容性，miNP的細胞毒性顯著低于脂質體轉染試劑（Lipofectamine RNAiMax）。

  為了有效地將miNP輸送至心臟，同時控制釋放miRNA進入心肌細胞，楊華嘯博士和李凱教授通過與斯坦福材料學院的Sarah Heilshorn教授合作，利用可注射、可降解、高生物相容性的多肽水凝膠（ELP-HA）為載體，成功地將miNP注射到心臟梗死部位，解決了這一難題。通過動物實驗，他們發現miNP可停留在心臟長達1個月，并且治療組大鼠的射血指數（ejection fraction，EF）從45% 提高到64%，梗死面積也縮小了一半，更有趣的是在梗死過渡區域（border zone）發現了大量新生的血管組織。為進一步驗證體內實驗的結果，他們利用胚胎干細胞誘導的心肌細胞、血管內皮細胞以及原代人心臟成纖維細胞進行了大量的體外疾病模擬實驗。結果證明無論在常氧或是缺氧環境中，miNP均可有效刺激心肌細胞和血管內皮細胞的分裂及繁殖，細胞周期也進入到G1/S 和 S/M 期，可促進血管生成，且不會誘導進一步的成纖維細胞繁殖和組織纖維化。

  同期，意大利國際遺傳工程與生物技術中心的Giacca課題組近期也進行了大動物（豬）試驗，他們發現miR-199a在豬身上也有非常明顯的再生效果，然而由于腺病毒轉染法不能可控地修復心臟組織，從而造成心跳紊亂，具有致死性。因此他們最后建議，盡管基因療法能夠實現明顯的心臟再生，但進一步優化給藥方式和給藥劑量才能最終實現基于基因治療的心臟再生，而本研究所設計的基于高分子納米微粒的miRNA傳輸系統便提供了一種高效、安全的心肌梗死基因治療方案，具有解決此問題的潛力，為進一步臨床試驗提供了基礎。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b03343