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  在臨床上，平坦部玻璃體切除術(PPV)是治療一些嚴重的眼科疾病，如增生性糖尿病視網膜病變、視網膜脫落、玻璃體出血等，最有效的手段之一。PPV需要對大部分中央玻璃體進行切除，在術后需要一種人工玻璃體替代物來替換原有玻璃體并發揮其物理和生理功能。因此人工玻璃體替代物在眼外科手術中十分重要。氣體和硅油是目前臨床上最常用的玻璃體替代物。高表面張力使得氣體具有良好的填充效果，但較低折射率會導致明顯的視力偏差，同時氣體在體內的滯留時間也較短。硅油具有透明度好、折射率接近天然玻璃體、粘度高等優點。但是，硅油在房水環境中易乳化，術后容易引起一系列并發癥，如眼內炎癥、視神經萎縮、白內障、青光眼等，臨床上的使用仍受到限制。因此，開發一種新的玻璃體替代物以克服現有替代物的弊端是一個亟需解決的問題。

  在過去的幾十年中，合成的水凝膠因其高含水率、良好的穩定性、可控的力學性能，有望成為更加理想的玻璃替代物。傳統的化學交聯水凝膠因其良好的體內穩定性、較高的機械強度，而被廣泛地研究用于玻璃替代物。但是注射過程會破壞水凝膠的網絡結構，導致其力學性能下降，在玻璃體腔內分布不均勻。同時還需要一種安全的方法來分解水凝膠，并在患者恢復后將水凝膠去除。超分子水凝膠與傳統的化學交聯水凝膠相比具有獨特的剪切稀化和自愈合特性，在眼科微創手術中可以方便地直接注射和二次去除。然而，超分子水凝膠作為玻璃替代物，在稀釋條件下的力學強度和穩定性較差。盡管多種的水凝膠已經被證明具有作為玻璃體替代物的潛力，但如何構建一種更加均衡的玻璃體替代物，在一種材料中可同時實現可靠的安全性、長期穩定性、良好的機械性能和可注射性，仍然是一個挑戰。

  清華大學化學系劉冬生教授與北京大學第三醫院眼科張純教授合作在《Adv. Mater. Interfaces》上發表題為“DNA Supramolecular Hydrogel as a Biocompatible Artificial Vitreous Substitute”的文章（Adv. Mater. Interfaces 2021, 2101321），表明DNA超分子水凝膠是一種更加理想和均衡的新型人工玻璃體替代物。DNA超分子水凝膠是由剛性的DNA基元在生理條件下自組裝而形成的新型超分子水凝膠，無色透明，在體外表現出良好的生物相容性。相比于大多數超分子水凝膠，DNA超分子水凝膠相對穩定，具有較好的力學強度，可以為視網膜及周圍眼組織提供足夠的支撐。此外， DNA超分子水凝膠良好的分子通透性也可使營養物質和代謝廢物得以有效運輸，以維持眼內微環境。最后，其優良的剪切變稀和自愈合性能使其在手術中易于注射。DNA超分子水凝膠的這些特性完美地滿足了上述對理想玻璃替代物的要求。

圖 1. DNA超分子水凝膠作為新型人工玻璃體替代物。

  研究者首先測試了DNA超分子水凝膠在37℃下的流變性質。在0.1 Hz-10 Hz的頻率范圍內，儲能模量(G’)大于損耗模量(G’’)，表明DNA水凝膠成功形成。水凝膠較好的機械強度和穩定的粘彈性行為可以為眼內組織提供足夠的力學支撐。之后研究者還證明了DNA水凝膠的剪切稀化性質。DNA水凝膠的粘度隨著剪切速率的增加而顯著降低，在階躍進應變測量中，從高應變(100%)切換到低應變(1%)后，G ''和G″可以立即恢復到其初始值。DNA超分子水凝膠的剪切稀化和快速、完全可恢復性的特點，使其可以輕松地使用注射器注射，從而方便地應用于眼外科手術中。

圖 2. DNA超分子水凝膠的流變及光學性質。（A）DNA超分子水凝膠頻率依賴的剪切流變性能(1%應變，37°C)。（B）DNA超分子水凝膠在1%的低剪切應變和100%的高剪切應變下的階躍應變掃描測試結果（1Hz，37%）。（C）DNA超分子水凝膠在37℃下的透光率隨波長的變化（200 ~ 800 nm）。插圖為DNA超分子水凝膠的照片。（D）在37℃條件下，DNA超分子水凝膠(0.75 wt%)在200 ~ 800 nm范圍內的吸收光譜。

  研究者測量了DNA水凝膠在體溫時的物理性質，包括pH，密度，含水量和折光系數，均與天然玻璃體十分接近。此外研究者對DNA水凝膠在200-800nm波長范圍內的透光率進行了測試，DNA水凝膠在可見光波長內（400-800 nm）具有很高的透光率（> 90 %），并且可以過濾掉大部分的紫外光。因此，DNA超分子水凝膠不僅具有良好的透光性，還可以為視網膜提供額外的保護，有效屏蔽對視網膜有害的紫外線。DNA超分子水凝膠良好的物理性質和光學性能表明其具有作為人工玻璃替代物的潛力。

表1 DNA水凝膠的物理性質。

  在此基礎上，本研究進一步將其注入兔眼玻璃體腔內填充，以觀察水凝膠填充眼內的安全性和視網膜支撐性能。分別測量術前、術后1天、1周、2周、3周、1月和2月實驗組及對照組的眼壓。術后1周時，術眼眼壓與左眼相比并無明顯差異。這是由于DNA超分子水凝膠其獨特的剛性網狀結構限制了其自身的溶脹效應，因此水凝膠不會對眼周組織造成額外的壓迫，也不會導致眼壓升高、房角狹窄或關閉。研究者通過測量吸出的玻璃體在260 nm處的紫外吸收值，對術后1周至2個月的DNA含量進行定量，從而評估DNA超分子水凝膠的體內穩定性。在術后2個月的時間內，玻璃體在260 nm處始終保持較高的紫外吸收，表明DNA超分子水凝膠可以穩定地維持在玻璃體內較長時間，提供持久的填充效應。

圖3. (A) 實驗組和對照組在術前、術后1d、1w、2w、3w、1m和2m的眼壓；(B)實驗組和對照組玻璃體在術后1w、2w、3w、1m和2m對260nm紫外光的吸收率。

  眼前節檢查中，可清楚觀察到術眼的眼底紅光反射，術眼的角膜、前房和玻璃體腔內均未見到明顯異常。眼底檢查中，可觀察到視網膜平伏在位，視盤邊清色正，視網膜血管走行正常。以上結果表明，DNA超分子水凝膠展現出了良好的生物相容性，沒有發生毒性或炎癥反應，并能有效支撐眼內結構。在術后1至2月的眼部B超結果中，可觀察到屈光介質始終透明，并且視網膜在位，與眼球內壁緊密連接，未見視網膜脫離。該結果進一步證明了DNA水凝膠作為玻璃體替代物具備良好的生物相容性和填充效果，填充后能保持介質透明，并未引起玻璃體腔渾濁、出血、視網膜脫離等并發癥， 利于術眼恢復。

圖4. (A)實驗組在術后1w、2w和2m的眼前節和（B）眼底照；(C)對照組在術后1w、2w和2m的眼前節和（D）眼底照；(A1)星號顯示眼底的紅光反射，箭頭顯示結膜充血；(A2) 箭頭顯示結膜充血已消退；(B2, B3, D) 虛線為視盤。

圖5. 眼部B超圖像：(A) 實驗組術后1m：晶狀體透明（虛線雙凸面型），晶狀體后囊呈高回聲（箭頭），視網膜在位（虛線弧型），玻璃體透明（星號）；(B)實驗組術后2m；(C)對照組術后1m；(D) 對照組術后2m。

  在H&E染色結果中，術眼視網膜全層結構基本完整，細胞排列規則，未見明顯炎癥、細胞浸潤、變性、壞死等病理改變。免疫熒光染色顯示，GFAP在視網膜周邊部的表達都略高于后極部，此由術后定期反復抽取玻璃體帶來的干擾所致。此外，在兩組中均未觀察到CD68陽性細胞（巨噬細胞），這表明DNA超分子水凝膠幾乎沒有引起其他炎癥反應。通過Tunel法行細胞原位凋亡檢測，在術眼中觀察到外核層（ONL）和內核層（INL）中有少量陽性表達，但與對照組無顯著區別。以上結果均證實了DNA超分子水凝膠的生物相容性和低細胞毒性，顯示出其作為玻璃體替代物的良好潛能。

圖6. 術后2月兔眼視網膜組織學檢查結果：(A) H&E染色；(B) GFAP+(激活的Müller細胞，紅色箭頭)；(C)CD68-；(D) Tunel+(凋亡細胞，亮藍色及白色箭頭)。GCL：神經節細胞層，INL：內核層，ONL：外核層。

  本研究探討了DNA超分子水凝膠作為玻璃體替代物的潛在應用可能。本研究已證明，DNA超分子水凝膠具備較好的力學強度、良好的剪切稀化行為和快速恢復特性，以及包括密度、折射率和透明度在內的物理特性，皆證明其適合作為玻璃體替代物。體內實驗中，通過兔眼術后的臨床評估，包括眼壓、前后節檢查、眼部B超和組織學染色分析，他們發現DNA超分子水凝膠具備優良的生物相容性。此外，水凝膠在體內的穩定性良好，具備較長久的填充效果，能夠維持正常的眼壓和視網膜在位，并且不損害眼周組織。該水凝膠作為一種安全的玻璃體替代物，幾乎沒有產生不良反應。以上表明，DNA超分子水凝膠具有作為玻璃體替代物的巨大潛能，并為后續的臨床試驗提供了堅實的基礎。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/admi.202101321