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上海交大章雪晴教授、新澤西理工學(xué)院許曉陽教授《Sci. Adv.》：新型吸入式核酸納米遞送系統(tǒng)在抗肺纖維化治療中的應(yīng)用研究

2022-07-02 來源：高分子科技

特發(fā)性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)，是進(jìn)行性的間質(zhì)性肺病并伴有持續(xù)的肺功能損傷^[2]。目前全球約有500萬人患有IPF，平均中位生存期為3-5年^[3]。然而迄今為止的上市藥物僅有吡非尼酮和尼達(dá)尼布，且為FDA弱推薦藥物，存在巨大未滿足的臨床需求^{[4, 5]}。

2022年6月22日，上海交通大學(xué)藥學(xué)院章雪晴教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合新澤西理工學(xué)院許曉陽教授團(tuán)隊(duì)在Science Advances上發(fā)表了題為Inhaled siRNA nanoparticles targeting IL11 inhibit lung fibrosis and improve pulmonary function post-bleomycin challenge的研究論文。基于可吸入的核酸納米遞送載體，成功遞送小干擾RNA（siRNA）到達(dá)纖維化小鼠的肺部，實(shí)現(xiàn)肺纖維化的治療。上海交通大學(xué)柏欣博士為該論文的第一作者，上海交通大學(xué)藥學(xué)院為第一和通訊單位。

IPF的病理機(jī)制十分復(fù)雜，肺泡上皮細(xì)胞反復(fù)受損后纖維化通路被異常激活，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的激活和細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積。白介素11（interleukin 11, IL-11）是一種有效的促纖維化細(xì)胞因子，其與受體結(jié)合后，通過ERK信號通路引起多種器官的纖維化。在本項(xiàng)目中，研究人員通過免疫組化染色觀察到博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型的肺組織中 IL-11 和ACTA2（肌成纖維細(xì)胞標(biāo)記物）的顯著上調(diào)，并通過定量分析發(fā)現(xiàn)兩者之間存在高度相關(guān)性，由此確定IL-11 作為IPF治療的潛在藥物靶點(diǎn)。

siRNA具有治療各種疾病的巨大前景，但目前上市 siRNA 藥物全部使用肝部遞送技術(shù)，尚無上市載體能將 siRNA 安全有效的遞送到非肝器官或組織。本研究利用脂質(zhì)化合物制備的納米粒包載針對IL11的siRNA （siIL11）得到siIL11@PPGC NPs，具有以下突出優(yōu)勢：1）具有良好的穩(wěn)定性，能承受霧化過程中產(chǎn)生的剪切力并維持霧化前后的粒徑、形貌、細(xì)胞攝取和包封率不變；2）可濃縮成小體積；3）霧化后穿過肺黏液層到達(dá)肺組織深處。

體外實(shí)驗(yàn)表明，siIL11@PPGC NPs可以顯著抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，細(xì)胞外基質(zhì)的沉積以及成纖維細(xì)胞的遷移。在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中，霧化吸入的siIL11@PPGC NPs能夠有效降低ACTA2和COL1A1的表達(dá)，顯著降低羥脯氨酸含量并改善纖維化面積和膠原含量。該納米藥物不僅抗纖維化效果顯著，而且顯著改善肺纖維化小鼠的肺功能，為修復(fù)肺組織損傷和干預(yù)肺纖維化后的功能恢復(fù)提供新的治療方法。siIL11@PPGC NPs沉默IL-11的表達(dá)，抑制ERK磷酸化，在介導(dǎo)抗纖維化治療中發(fā)揮了重要作用。

部分動(dòng)物數(shù)據(jù)。A, 造模前后基因比較；B, 肺組織表面形態(tài)；C-E, 免疫熒光代表性圖像和定量結(jié)果；F, 免疫印跡分析。

該研究中采用的納米粒經(jīng)吸入給藥后，沉積在整個(gè)細(xì)支氣管和肺泡上皮中，大大提高依從性并減少全身暴露，為肺纖維化的治療提供了巨大契機(jī)。此種可吸入核酸遞送納米載體，實(shí)現(xiàn)靶向遞送治療核酸分子至肺部，為探索目前被定義為治療肺部疾病的“難以成藥”的靶點(diǎn)提供了潛在的機(jī)會(huì)，在治療包括 IPF 在內(nèi)的多種呼吸系統(tǒng)疾病方面表現(xiàn)出巨大的臨床應(yīng)用前景。

以本研究為基礎(chǔ)，章雪晴教授團(tuán)隊(duì)在可吸入核酸納米遞送系統(tǒng)的研發(fā)上不斷迭代優(yōu)化，目前已形成更加安全有效的第二代可吸入核酸遞送載體，并應(yīng)用到抗肺纖維化的核酸納米藥物開發(fā)的轉(zhuǎn)化工作中。

參考文獻(xiàn)

1, X. Bai, G. L. Zhao, Q. J. Chen, Z. Y. Li, M. Z. Gao, W. Ho, X. Y. Xu, X.-Q. Zhang, Inhaled siRNA nanoparticles targeting IL11 inhibit lung fibrosis and improve pulmonary function post-bleomycin challenge. Sci. Adv. 8, eabn7162 (2022).

2, R. Sharif, Overview of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and evidence-based guidelines. Am. J. Manag. Care 23, S176–S182 (2017).

3, E. Farrand, C. Iribarren, E. Vittinghoff, T. Levine-Hall, B. Ley, G. Minowada, H. R. Collard, Impact of idiopathic pulmonary fibrosis on longitudinal health-care utilization in a community-based cohort of patients. Chest 159, 219–227 (2021).

4, G. Raghu, W. C. Johnson, D. Lockhart, Y. Mageto, Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: Results of a prospective, open-label phase II study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1061–1069 (1999).

5, M. Myllarniemi, R. Kaarteenaho, Pharmacological treatment of idiopathic pulmonary fibrosis - preclinical and clinical studies of pirfenidone, nintedanib, and N-acetylcysteine. Eur. Clin. Respir. J. 2 (2015).

作者簡介：章雪晴教授團(tuán)隊(duì)研究方向主要集中在新型生物醫(yī)用材料、藥物及核酸分子的輸送系統(tǒng)和緩控釋技術(shù)的設(shè)計(jì)和研發(fā)，并應(yīng)用于基因治療、藥物傳遞、組織再生和傳染病預(yù)防等領(lǐng)域。相關(guān)研究成果發(fā)表在Science Advances, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Science Translational Medicine，Advanced Materials, ACS Nano 等著名學(xué)術(shù)期刊上。基于章雪晴博士的研究成果，共計(jì)有9項(xiàng)科研成果專利已經(jīng)申請中、美和國際專利，其中2項(xiàng)專利已在美國獲得批準(zhǔn)授權(quán)，1項(xiàng)已在中國獲批。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn7162

下載：Inhaled siRNA nanoparticles targeting IL11 inhibit lung fibrosis and improve pulmonary function post-bleomycin challenge

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