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四川大學丁明明教授團隊《Nat. Commun.》：構象介導兩親性非經典發光聚脲變形、變色及藥物遞送

2022-08-09 來源：高分子科技

天然氨基酸衍生的高分子對于理解蛋白質結構和功能以及設計仿生功能材料具有重要意義，在仿生、藥物遞送、組織工程等領域已有廣泛應用。其中聚氨基酸由于具有良好的生物相容性、有序的二級結構等優點而引起越來越多學者的關注。此外，通過氨基酸擴展、多肽側鏈取代或者主鏈修飾等方法合成了多種模擬肽聚合物（如聚β-肽、聚類肽等），它們具有高度可調的分子結構、耐酶解性和低免疫原性等優點。然而非天然組分的摻入可能會限制其形成有序的高級結構和仿蛋白功能的能力。目前，具有有序二級結構和構象介導功能性的非肽類高分子少有報道。

近日，四川大學高分子科學與工程學院丁明明教授團隊以“Intrinsically fluorescent polyureas toward conformation-assisted metamorphosis, discoloration and intracellular drug delivery”為題在Nature Communications上報道了構象介導的兩親性聚脲變形變色及藥物遞送。在前期工作中，該研究團隊發展了利用氧化門控實現聚氨基酸二級結構從β折疊到α螺旋轉變的新方法，并通過構象有序轉變驅動膠束-囊泡轉變和調控聚合物囊泡膜通透性（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 6604-6610; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 22529–22536）。在此基礎上，研究人員以天然氨基酸衍生物為單體，設計合成了一系列不同鏈段數的兩親性聚脲，該聚合物的構象對分子量和溶劑具有依賴性，并且具有聚集誘導發射（AIE）特性。此外，聚合物自組裝成囊泡和納米管，表現出氫鍵介導的尺寸膨脹和收縮、變形和變色行為。同時，該材料還具有超高穩定性和超快響應性，能夠實現靈敏的藥物釋放開關，在藥物遞送和疾病治療領域具有潛在的應用前景。

圖1. 兩親性聚脲及自組裝示意圖

作者首先設計并合成系列不同鏈段數的兩親性聚脲（P₁-P₄）。通過動態光散射（DLS）、透射電鏡（TEM）、激光共聚焦顯微鏡（CLSM）等表征手段證實兩親性聚脲自組裝形成囊泡和納米管結構，并且發現由于密集的氫鍵，其粒徑隨著鏈段數的增加而減小。通過加入和去除TFA操縱氫鍵相互作用，實現了囊泡的超大可逆“呼吸”現象，其中囊泡尺寸可以在5-30倍的范圍內可逆變化。

圖2. 兩親性聚脲的構象及構象介導的形貌轉變

對自組裝體進行圓二色譜（CD）、硫磺素T（ThT）等測試，結果表明隨著疏水鏈段數的增加，構象從無規卷曲轉變為折疊結構。與此同時，通過紅外光譜（FTIR）、紫外吸收光譜（UV）、分子模擬、二維核磁表明了該有序構象是由側鏈酯羰基與脲鍵之間的氫鍵和n→π*相互作用形成的。通過溶劑破壞P₄的氫鍵和構象，可以實現形貌由納米管向囊泡的可逆轉變。

圖3. 兩親性聚脲的熒光特性及變色行為

兩親性聚脲中大量的羰基和致密的氫鍵導致羰基部分緊密接近形成“異質簇”，通過熒光光譜表明兩親性聚脲具有優異的熒光性能和AIE特性。作者發現熒光對構象具有依賴性，隨著無規卷曲到折疊結構的轉變，觀察到熒光藍移和熒光發射增強，這可能是由于折疊結構的形成增加了分子間氫鍵和分子鏈剛性，并抑制了非輻射躍遷。為了證實這一點，作者通過TFA處理自組裝體P₄，發現聚合物熒光減弱并發生紅移，去除TFA后，熒光和粒徑又恢復，且可以多次循環。這種構象介導的變形和變色現象與水母在呼吸過程中隨著膨脹和收縮表現出的熒光轉變行為十分相似。此外，自然界中水母將純藍色發光蛋白素的能量轉移到綠色熒光蛋白（GFP）并產生綠色熒光。受此啟發，作者通過包載喹吖因鹽酸鹽實現了聚合物從藍色熒光到綠色熒光的轉變，這也是首次報道的基于線型脂肪族高分子的熒光共振能量轉移（FRET）現象。

圖4. 兩親性聚脲細胞內藥物遞送性能

作者探索了兩親性聚脲在生物醫學中的應用潛力。憑借固有的熒光，可以以無標記的方式跟蹤自組裝體納米顆粒的細胞攝取和細胞內藥物釋放過程，發現剛性折疊構象和納米管形態有更好的入胞效果。由于兩親性納米載體具有超高響應性，因此能夠在腫瘤細胞內快速釋放有效藥物，并將DOX有效遞送到細胞核中。此外，作者還利用兩親性聚脲快響應、高穩定、快速入胞的特性，進一步探索其在體內的藥物遞送過程，研究表明自組裝體具有良好的體內腫瘤抑制效果。這些結果證實了兩親性聚脲能作為靶向藥物遞送的智能載體，在癌癥治療方面具有巨大應用潛力。與此同時，這些由天然氨基酸衍生物構建的兩親性聚脲具有良好生物相容性、結構簡單、易于臨床轉化等特點，為其在生物醫學應用領域的應用開辟新的機會。

以上研究成果發表于Nature Communications 2022, 13, 4551（DOI: 10.1038/s41467-022-32053-1）。四川大學高分子科學與工程學院博士研究生周業強和碩士研究生樊番為論文第一作者，丁明明教授為論文通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金委、四川省科技廳和高分子材料工程國家重點實驗室項目資助。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-32053-1

下載：Intrinsically fluorescent polyureas toward conformation-assisted metamorphosis, discoloration and intracellular drug delivery

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（責任編輯：xu）

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