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  生物可降解支架由于有望解決永久支架的慢性炎癥和晚期管腔丟失等問題而成為下一代介入治療器械的重點之一。左旋聚乳酸、鎂合金和鐵合金等是主要的候選材料，其中鐵基材料具有最佳的力學強度等優(yōu)勢，但其過慢的降解速率成為瓶頸。目前生物可降解支架的研究瓶頸集中在兩方面，一是如何獲得合適的降解速率，而是降解所帶來的生物相容性的擔憂。該工作提出了金屬-高分子復合策略，在鐵基骨架外圍引入聚乳酸（PLA）涂層，使得鐵基冠脈支架降解速率與血管重塑過程相匹配，如圖1所示。此外，該工作還研究了血清在清除鐵基材料降解產生的活性氧、消減氧化損傷的作用，并通過大動物實驗和人體臨床試驗證明了該金屬-高分子復合支架的安全性與有效性。 

圖1. 金屬-高分子復合支架策略調控支架降解速率和血清清除活性氧的示意圖

  為了說明該復合材料技術意想不到的特點，丁建東課題組首先通過超聲噴涂技術在鐵片表面制備了“IRON”圖案的PLA涂層，并將其浸泡于模擬血漿的Hank’s液中。從圖2A中可以看出，在所觀察的時間內只有PLA涂層覆蓋的區(qū)域有腐蝕產物積累，說明聚乳酸涂層非但沒有起到減緩金屬腐蝕的效果，反而可以加速鐵腐蝕。通過ICP-AES定量腐蝕產物（圖2B），聚乳酸涂層顯著提高了鐵的腐蝕量，證明金屬-高分子復合策略可增大鐵基材料降解速率。 

  為了探究血清對鐵腐蝕氧化損傷的作用，丁建東課題組將人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）在含有0.8g/L羰基鐵粉和不同濃度胎牛血清（FBS）的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)，以不含羰基鐵粉的對應組別作為對照，并通過CCK-8試劑盒表征細胞活力。從圖3A中可以看出，僅加入0.5%的FBS，羰基鐵粉就對細胞活力不再有影響，表明血清能消減鐵腐蝕對細胞的氧化損傷。而圖3B的結果則說明血清中的白蛋白在消減氧化損傷中發(fā)揮了重要作用。研究還表明，血清和白蛋白的作用主要是通過清除腐蝕過程中產生的羥基自由基而實現。 

圖3. （A）血清和（B）白蛋白消除鐵腐蝕對細胞的氧化損傷

圖4. 金屬-高分子復合支架經皮植入和體內降解的大動物實驗（A）MPS支架設計和植入示意圖；（B）MPS和Xience植入后的冠脈造影圖像；（C）植入MPS血管段的micro-CT圖像。

圖5. MPS支架作為冠狀動脈支架的大動物實驗效果（A）植入MPS支架和Xience支架的豬冠狀動脈的HE染色照片；（B）通過HE染色照片半定量評估炎癥反應的標準（左）和統(tǒng)計結果（右）；（C）計算面積狹窄率的示意圖（左）和定量統(tǒng)計結果（右）。

圖6. 金屬-高分子復合型可降解冠脈支架的首例臨床植入（A）MPS通過介入治療方式植入人體的示意圖以及支架植入前和植入后即刻的冠脈造影和OCT照片；（B）MPS植入后6個月和26個月的冠脈造影和OCT照片。

  綜上所述，該文一方面成功通過金屬-高分子復合策略調控鐵基材料降解速率，所制備的復合支架實現了加速降解和足夠的徑向強度之間的平衡以匹配血管重塑周期，另一方面提出了血清清除活性氧的作用對于鐵基材料在體內安全性的重要意義，并通過大動物實驗和人體實驗進一步證實了MPS支架在體內應用的安全性和有效性。

  需要指出的是，比利時科學家Scarcello等2020年發(fā)表了題為 “Hydroxyl radicals and oxidative stress: the dark side of Fe corrosion”為題的論文（本推送所附論文的參考文獻38），指出雖然按照國際標準的浸提實驗來評價，材料符合細胞毒性的要求，但是當細胞直接與鐵材料接觸或很接近的時候，鐵腐蝕伴隨的活性氧自由基（ROS）足以損傷正常細胞，從而警示了鐵基材料用于人體的安全性風險。這成為籠罩在鐵基生物醫(yī)用材料研發(fā)領域上空的“一朵烏云”。復旦大學丁建東課題組證實了其實驗的可重復性，并進一步通過大量細致的實驗，說明其結果“真實”，但結論不“準確”，這源于其考慮不“全面”，忽略了血清清除自由基的效用。丁建東課題組發(fā)現，當在細胞培養(yǎng)體系中僅含有0.5%的血清，這種ROS對細胞的損傷即可忽略。動物實驗結果進一步證實了這個結論。

  丁建東教授等人在其論文中指出：“In the science history, a “dark side” can sometimes trigger a new progress”。基于事實的科學爭論是推動科技進步的重要源泉。從基礎研究角度考慮，源于新型可降解冠脈支架開發(fā)的這篇學術論文的意義還在于，它表明了采用適宜的體外環(huán)境模擬體內環(huán)境以合理評價最終植入體內的醫(yī)療器械和藥劑安全性的必要性。

  原文鏈接：

  Hongjie Zhang, Wanqian Zhang, Hong Qiu, Gui Zhang, Xin Li, Haiping Qi, Jingzhen Guo, Jie Qian, Xiaoli Shi, Xian Gao, Daokun Shi, Deyuan Zhang*, Runlin Gao*, Jiandong Ding*. A biodegradable metal-polymer composite stent safe and effective on physiological and serum-containing biomimetic conditions. Advanced Healthcare Materials, 2201740 (2022)

  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.202201740 

通訊作者簡介

  丁建東，復旦大學高分子科學系教授、博士生導師，聚合物分子工程國家重點實驗室主任。主要從事組織再生修復材料、細胞與材料相互作用、藥物緩釋載體等領域的基礎研究與應用開發(fā)。國家重大科學研究計劃項目“面向組織修復和替代的納米生物材料的研究”首席科學家、國家重點研發(fā)計劃“生物材料表界面及表面改性研究”項目負責人。獲得教育部自然科學獎一等獎、日內瓦國際發(fā)明金獎、中國青年科技獎等，在國內外科技期刊發(fā)表論文兩百余篇，被約50個國家的同行引用約一萬次。國家杰出青年科學基金獲得者，入選教育部長江學者、國家“萬人計劃”百千萬工程領軍人才，當選國際生物材料科學與工程學會聯合會會士。

  高潤霖：中國工程院院士，國家心血管病中心、中國醫(yī)學科學院/北京協和醫(yī)學院阜外醫(yī)院教授、主任醫(yī)師、博士生導師。國家心血管病專家委員會第一屆委員會主任委員。曾任中國醫(yī)師協會副會長、中華醫(yī)學會心血管病學分會主任委員，國務院學位委員會第五屆學科評議組成員、亞太介入心臟病學會主席，曾任《中華心血管病雜志》和《中華醫(yī)學雜志》總編輯、現任《中國循環(huán)雜志》總編輯。長期從事心血管病臨床及科研工作，是我國介入心臟病學的先驅者，為冠心病介入治療在我國普及、推廣及規(guī)范化做出貢獻。他致力于介入治療再狹窄機制和預防研究，產學研結合，促進藥物洗脫支架及可吸收支架創(chuàng)新及國產化，完成多種新型藥物洗脫支架從實驗室到臨床的轉化。先后主持了國家“七五”、“八五”及“九五”有關介入治療的攻關研究項目和“十二五”全國高血壓和重要心血管病調查，近年來參與了國家重點研發(fā)計劃等項目。發(fā)表論文600余篇。獲國家科技進步二等獎3項和省部級獎勵 8項。

  張德元： 博士、研究員，元心科技（深圳）有限公司董事長。體制內從事高能束材料表面改性技術研究十五年后，于2006年加盟先健科技（01302.HK）從事心血管介入醫(yī)療器械及材料研發(fā)，2019年創(chuàng)立元心科技繼續(xù)從事鐵基可降解支架的研發(fā)。2014年獲得國家技術發(fā)明二等獎。現任中國生物醫(yī)學工程學會介入醫(yī)學工程分會常務委員、中國生物材料學會醫(yī)用金屬材料分會委員、中國機械工程學會表面工程分會委員、全國外科植入物和矯形器械標委會委員、ISO/TC150成員、《ISO 22679心臟封堵器》國際標準Project Leader、中國醫(yī)療器械行業(yè)協會血管器械分會副主任委員。近年來參與了國家重大科學研究計劃項目、國家重點研發(fā)計劃項目等。