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東華大學(xué)李靜超/史向陽《Nano Lett.》：可激活半導(dǎo)體聚合物納米誘導(dǎo)劑通過聲-鐵死亡協(xié)同治療骨轉(zhuǎn)移瘤

2023-08-11 來源：高分子科技

關(guān)鍵詞：超聲可激活半導(dǎo)體聚合物納米誘導(dǎo)劑聲-鐵死亡抗腫瘤

骨轉(zhuǎn)移是肺癌、前列腺癌和乳腺癌等多種晚期惡性腫瘤患者常見并發(fā)癥之一。近年來，鐵死亡療法為抗腫瘤治療提供了一種新的策略。然而，受限于鐵死亡誘導(dǎo)劑不可控的全身分布以及骨組織獨(dú)特的生理環(huán)境，鐵死亡誘導(dǎo)劑往往難以實(shí)現(xiàn)向骨轉(zhuǎn)移瘤部位的有效遞送。另外，腫瘤微環(huán)境中豐富的抗氧化劑（如谷胱甘肽）以及不充足的過氧化氫（H₂O₂），進(jìn)一步限制了鐵死亡治療的效率。因此開發(fā)可激活納米體系，通過外源信號(hào)控制藥物的按需釋放以及對(duì)腫瘤微環(huán)境的重編程，以實(shí)現(xiàn)精確且增強(qiáng)的鐵死亡療效至關(guān)重要。

基于以上背景，東華大學(xué)李靜超研究員等設(shè)計(jì)了一種超聲（US）可激活的半導(dǎo)體聚合物納米誘導(dǎo)劑（ASPN_FP），通過聲-鐵死亡放大氧化損傷協(xié)同治療骨轉(zhuǎn)移瘤。靜脈注射后，ASPN_FP可以富集到腫瘤部位，在局部US照射下產(chǎn)生單線態(tài)氧（¹O₂），從而實(shí)現(xiàn)聲動(dòng)力治療（SDT）（圖1）。SDT過程中產(chǎn)生的¹O₂可以破壞ASPN_FP的結(jié)構(gòu)，使氧化鐵納米粒和血胺氧化酶（PAO）可以接觸到腫瘤微環(huán)境中的H₂O₂和過量的聚胺。因此，氧化鐵納米粒利用瘤內(nèi)H₂O₂以及PAO分解聚胺生成的H₂O₂介導(dǎo)強(qiáng)效的鐵死亡。另外，SDT過程中產(chǎn)生的¹O₂、PAO代謝聚胺產(chǎn)生的丙烯醛以及鐵死亡過程中產(chǎn)生的羥基自由基（·OH）聯(lián)合放大腫瘤氧化損傷。該研究通過可激活的聲-鐵死亡策略，實(shí)現(xiàn)了對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的特異性治療并進(jìn)一步抑制了腫瘤向肝臟和肺部的轉(zhuǎn)移。

圖1. ASPN_FP的合成路線及抗腫瘤機(jī)制示意圖

該團(tuán)隊(duì)首先通過納米共沉淀技術(shù)利用PAO穩(wěn)定有機(jī)半導(dǎo)體聚合物納米顆粒（SPN_P）。隨后，用¹O₂響應(yīng)的外殼包封SPN_P和氧化鐵納米納米顆粒得到ASPN_FP，對(duì)照材料ASPN_F用相同的方法合成。研究結(jié)果表明，ASPN_FP和ASPN_F均表現(xiàn)出良好的粒子分散性和穩(wěn)定均勻的球狀形態(tài)并且都有著相似的水合粒徑、表面電勢(shì)、光學(xué)性質(zhì)和¹O₂產(chǎn)生能力（圖2）。此外，ASPN_FP可實(shí)現(xiàn)US響應(yīng)的氧化鐵納米粒和PAO的釋放，且具有US激活的·OH產(chǎn)生性質(zhì)。這些結(jié)果證實(shí)了US可以破壞ASPN_FP的結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)US響應(yīng)的藥物釋放。

圖2. ASPN_FP及其對(duì)照組的體外表征

該團(tuán)隊(duì)接著評(píng)價(jià)了ASPN_FP及其對(duì)照材料的治療效果、細(xì)胞吞噬、活性氧（ROS）產(chǎn)生能力、LPO水平和谷胱甘肽水平以及鐵死亡通路相關(guān)蛋白的表達(dá)水平（圖3）。這些結(jié)果表明，ASPN_FP僅在US照射后才會(huì)顯著誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡。

圖3. 體外ASPN_FP治療效果和作用機(jī)制的評(píng)價(jià)

隨后，該團(tuán)隊(duì)對(duì)ASPN_FP及其對(duì)照材料在荷瘤小鼠腫瘤部位的藥物富集情況和體內(nèi)治療效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)（圖4）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明ASPN_FP和ASPN_F在腫瘤部位均表現(xiàn)出有效的富集效果。該團(tuán)隊(duì)對(duì)ASPN_FP及其對(duì)照材料在體內(nèi)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制效果以及腫瘤向肝臟和肺部的轉(zhuǎn)移進(jìn)行了評(píng)價(jià)。這些結(jié)果表明，在US照射下ASPN_FP可以有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)及腫瘤向肝臟和肺的轉(zhuǎn)移。

圖4. 體內(nèi)腫瘤富集、治療效果及抗轉(zhuǎn)移效果的評(píng)價(jià)

該團(tuán)隊(duì)研究了ASPN_FP在體內(nèi)的作用機(jī)制并評(píng)估了ASPN_FP對(duì)骨轉(zhuǎn)移相關(guān)骨損傷的緩解（圖5）。作者評(píng)估了荷瘤小鼠在單次治療后腫瘤部位的活性氧的生成、LPO的水平和谷胱甘肽的水平以及鐵死亡通路相關(guān)蛋白的表達(dá)水平。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ASPN_FP只有在US的照射下才會(huì)在腫瘤部位誘導(dǎo)氧化損傷并介導(dǎo)增強(qiáng)型鐵死亡。該團(tuán)隊(duì)對(duì)治療后的荷瘤脛骨進(jìn)行微型計(jì)算機(jī)斷層掃描（micro-CT），評(píng)價(jià)骨參數(shù)以及骨轉(zhuǎn)移部位破骨細(xì)胞水平。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ASPN_FP加US介導(dǎo)的治療可以最大程度緩解骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的骨破壞。

圖5. 體內(nèi)治療機(jī)制以及骨轉(zhuǎn)移相關(guān)骨損傷的評(píng)價(jià)

總之，該納米誘導(dǎo)劑在骨轉(zhuǎn)移瘤的治療中具有顯著優(yōu)勢(shì)：(i)ASPN_FP可以聚集在骨轉(zhuǎn)移瘤部位，在局部US照射下產(chǎn)生¹O₂，從而實(shí)現(xiàn)SDT效應(yīng)并破壞納米系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)來釋放PAO和氧化鐵納米顆粒；(ii)腫瘤微環(huán)境中的聚胺被PAO分解產(chǎn)生丙烯醛和H₂O₂，后者可以與瘤內(nèi)H₂O₂一起被氧化鐵納米顆粒利用，來介導(dǎo)Fenton反應(yīng)以實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)型鐵死亡；(iii)SDT、Fenton反應(yīng)以及聚胺被分解的過程中產(chǎn)生的¹O₂、·OH和丙烯醛聯(lián)合放大了腫瘤的氧化損傷。

該研究成果以“Activatable Semiconducting Polymer Nanoinducers Amplify Oxidative Damage via Sono-Ferroptosis for Synergistic Therapy of Bone Metastasis”為題發(fā)表在Nano Letters。東華大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院碩士研究生張伊婧和上海大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院張琴副研究員為該論文共同第一作者，東華大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院史向陽教授和李靜超研究員為通訊作者。該研究工作得到國家自然科學(xué)基金、上海市科委、上海市高校特聘教授（東方學(xué)者）和中央高校基本科研業(yè)務(wù)基金的資助。

文章信息：Yijing Zhang, Qin Zhang, Fengshuo Wang, Meng Li, Xiangyang Shi*, Jingchao Li*, Activatable Semiconducting Polymer Nanoinducers Amplify Oxidative Damage via Sono-Ferroptosis for Synergistic Therapy of Bone Metastasis, Nano Letters, 2023.https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.3c02414

下載：Activatable Semiconducting Polymer Nanoinducers Amplify Oxidative Damage via Sono-Ferroptosis for Synergistic Therapy of Bone Metastasis

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（責(zé)任編輯：xu）

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