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長春應(yīng)化所陳學(xué)思院士/宋萬通研究員團隊《Adv. Sci.》：免疫微創(chuàng)凝膠用于肝癌和胃癌的局部免疫治療

2024-08-17 來源：高分子科技

手術(shù)仍然是腫瘤治療的第一選擇，但是手術(shù)切除殘余腫瘤病灶及遠端轉(zhuǎn)移瘤的復(fù)發(fā)構(gòu)成了腫瘤致死的主要原因。術(shù)后局部輔助治療，即在手術(shù)操作后局部施以藥物治療，操作簡便，且可以縮短手術(shù)到后續(xù)化療之間的窗口期，在近年來受到廣泛關(guān)注，微球、植入件、凝膠等藥物緩控釋材料被大量運用。隨著手術(shù)技術(shù)向微創(chuàng)方向發(fā)展，適用于微創(chuàng)手術(shù)導(dǎo)管給予的術(shù)后輔助治療體系成為新的需求。

長春應(yīng)化所陳學(xué)思院士/宋萬通研究員團隊近年來致力于術(shù)后輔助免疫治療技術(shù)的發(fā)展，設(shè)計了基于動態(tài)共價化學(xué)作用的高分子免疫植入件負載免疫藥物組合，實現(xiàn)了多種藥物在腫瘤部位的穩(wěn)定持續(xù)緩釋，先后在結(jié)腸癌、胃癌、腹腔轉(zhuǎn)移癌、腦癌等多種小鼠腫瘤模型上驗證了該免疫植入件作為術(shù)后輔助治療手段預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的治療效果（ACS Biomater. Sci.Eng., 2020, 6, 5281-5289；Adv. Mater., 2021, 33, 2004559；Adv. Healthc. Mater., 2021, 10, 2100862；J. Control. Release, 2023, 353, 289-302；Sci. China Mater., 2024, 67, 2080-2089）；并利用該植入件材料負載腫瘤和病毒抗原用于腫瘤疫苗和病原體疫苗的研發(fā)，揭示了持續(xù)緩釋技術(shù)在誘導(dǎo)機體免疫響應(yīng)中的重要意義（Biomater. Sci., 2021, 9, 6879；ACS Nano, 2024, 18, 3087-3100；Adv. Healthc. Mater., 2024, 2400886）。

在此基礎(chǔ)上，研究團隊進一步優(yōu)化了免疫植入件材料的組成與配比，成功開發(fā)出可用于微創(chuàng)手術(shù)導(dǎo)管注射的免疫微創(chuàng)凝膠材料（MIGel）。該凝膠材料由多臂聚乙二醇羥胺與氧化葡聚糖交聯(lián)形成。由于其動態(tài)交聯(lián)特性，該凝膠材料可以在腹腔鏡的輔助下實現(xiàn)向胃部和肝部組織的注射給予，粘附于病灶部位，并且能夠在胃部膨脹和收縮狀態(tài)下均保持良好的粘附狀態(tài)。

圖1. 免疫微創(chuàng)凝膠的構(gòu)建示意圖及性能表征。

研究團隊對微創(chuàng)凝膠的體內(nèi)外降解進行了表征，結(jié)果顯示該凝膠在體外的降解時間為13天，小鼠和大鼠體內(nèi)的降解時間與體外基本相同，并在整個降解周期內(nèi)持續(xù)粘附于病灶部位；在家兔體內(nèi)驗證了該微創(chuàng)凝膠經(jīng)腹腔鏡注射于胃部和肝部的可行性。負載化療和免疫藥物組合奧沙利鉑和雷西莫特后，兩種藥物均能實現(xiàn)長時間的穩(wěn)定持續(xù)緩釋，顯著延長的體內(nèi)代謝時間，并展現(xiàn)出良好的安全性。

圖2. 微創(chuàng)凝膠的體內(nèi)外降解、釋放、藥代及安全性表征。

在原位胃癌模型中評價了該微創(chuàng)凝膠的治療效果。結(jié)果顯示，負載奧沙利鉑和雷西莫特藥物的微創(chuàng)凝膠聯(lián)合aPD-1治療，展現(xiàn)了卓越的腫瘤抑制效果，治療結(jié)束時，胃部重量幾乎與正常小鼠一致。生存曲線表明，微創(chuàng)凝膠的治療顯著延長了小鼠的生存期，在60天的觀察期內(nèi)，80%的小鼠實現(xiàn)了治愈。此外，對治療后腫瘤微環(huán)境的分析顯示，微創(chuàng)凝膠的治療顯著增加了腫瘤內(nèi)活化的樹突狀細胞（DCs）、T細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）的浸潤，并提升了抗腫瘤細胞因子IFN-β、IFN-γ和IL-12的表達。

圖3. 微創(chuàng)凝膠在原位胃癌模型上的治療效果以及治療后的免疫微環(huán)境分析。

為了進一步探究免疫微創(chuàng)凝膠的體內(nèi)藥物作用機制，研究團隊對治療后的原位胃癌腫瘤進行了RNA-seq全測序分析。氣泡圖結(jié)果顯示，免疫微創(chuàng)凝膠治療引起了NF-κB、TNF、Toll樣受體等相關(guān)通路的變化；基因熱圖結(jié)果顯示，免疫微創(chuàng)凝膠治療顯著增加了T細胞活化、DC抗原加工與遞呈等相關(guān)基因在腫瘤部位的表達。

圖4. 原位胃癌不同治療組的RNA-seq測序分析。

在常見的腹腔內(nèi)腫瘤中，肝癌在臨床上也經(jīng)常通過腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)切除和治療。因此，研究團隊進一步評估了免疫微創(chuàng)凝膠在原位肝癌模型和肝轉(zhuǎn)移模型上的治療效果。治療后小鼠肝部重量、生存期以及肝部磁共振影像結(jié)果顯示，免疫微創(chuàng)凝膠在兩種肝癌模型上都能高效抑制腫瘤生長，并能顯著增加腫瘤中的T細胞浸潤與血液中活化的T細胞數(shù)量。

圖5. 原位肝癌及肝轉(zhuǎn)移模型不同治療組的治療結(jié)果。

上述研究結(jié)果以“Minimally Invasive Injectable Gel for Local Immunotherapy of Liver and Gastric Cancer ”為題在線發(fā)表于《Advanced Science》上。長春應(yīng)化所助理研究員司星輝和首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院主治醫(yī)師吉國鋒為論文的第一作者，宋萬通研究員為論文的通訊作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金（82203885, 22222509, 22105199, 22375198, 51833010, 52103194），吉林省發(fā)改委（2023C043-4）等項目的資助。

原文鏈接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405935

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（責(zé)任編輯：xu）

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