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四川大學劉瑾/王軍、西南交大謝超鳴 Nat. Commun.：多酚介導硫化氫氣體-生物電耦合水凝膠促進糖尿病牙周組織有序再生

2024-11-01 來源：高分子科技

四川大學華西醫院國家老年疾病臨床研究中心劉瑾/西南交大謝超鳴/華西口腔醫院王軍合作團隊于2024年10月21日在Nature communications在線發表文章 “Polyphenol-Mediated Redox-Active Hydrogel with H₂S Gaseous-Bioelectric Coupling for Periodontal Bone Healing in Diabetes”。該研究基于團隊前期研究基礎（Zhou X, et al, Cell Rep.2022和Jia Z， et al, Adv Funct Mater，2021），以糖尿病牙周炎組織中內源性信號硫化氫和生物電為切入點，結合材料生物學和物理/化學生物學，利用多酚化學克服氣體分子-電信號耦合的材料學技術難題，設計合成了一種多酚介導的硫化氫-生物電雙相耦合水凝膠，并通過一系列體內外檢測方法及測序分析方法探究其機制，揭示了硫化氫-生物電雙相耦合通過促進牙周膜干細胞自噬，調控巨噬細胞脂質代謝和極化促進牙周軟硬組織再生的機制。為高血糖炎癥微環境中導電性、活性氧清除和硫化氫對牙周組織的協同作用提供了新思路，為設計氣體-生物電生物材料以促進免疫相關疾病的功能組織再生提供新策略。

該研究設計了一種硫化氫氣體-生物電偶聯水凝膠(BNP-PEDOT-PSF-AG)，通過結合可緩釋硫氫化鈉牛血清白蛋白納米顆粒(BNP)和具有較好導電性的聚多巴胺介導的聚(3,4-亞乙基二氧硫烯)的絲素微纖維(PEDOT-PSF)到明膠/海藻酸鈉水凝膠中，期望通過氣-電偶聯逆轉糖尿病牙周炎的炎性微環境，促進牙周組織功能性再生。在設計思路方面，利用PEDOT-PSF構建海藻酸鈉/明膠（AG）水凝膠網絡中的傳導通路。首先，通過聚多巴胺(PDA)介導的保護提取工藝提取PSF。以PSF表面的兒茶酚基團作為錨定位點，完成EDOT原位自組裝。其次，使用去溶劑化法將NaHS包裹在BNPs中，持續釋放H₂S。在水凝膠基質中，電子從PEDOT轉移到PDA引起PDA的兒茶酚-醌氧化還原平衡，從而使水凝膠中保留了豐富的兒茶酚基團，在清除ROS、緩解氧化應激和調節局部免疫應答方面發揮重要作用。導電水凝膠偶聯內源性電信號以改善細胞排列，增加Ca²⁺內流，進而促進成骨。同時，BNPs釋放的低濃度H₂S補充糖尿病患者牙周組織降低的硫化氫，促進MSC募集、血管生成和成骨生成以及M2巨噬細胞極化。水凝膠的兒茶酚-醌氧化還原平衡、導電性和H₂S釋放協同促進糖尿病牙周組織再生（圖1）。

圖1

研究團隊成功制備出了NaHS@BNP和PEDOT-PSF，賦予水凝膠可以持續釋放H₂S 和良好的導電性。在此體系中，導電PEDOT和還原性H₂S的加入，加強了PSF兒茶酚-醌體系的氧化還原活性。此外，PEDOT-PSF在水凝膠中的均勻分散，使得應力沿纖維傳遞，賦予水凝膠良好的力學性能以及形變過程中的穩定導電性（圖2）。

圖2

體外高通量電刺激(ES)中，該水凝膠表現出高糖炎癥環境下的促進hPDLSCs成骨向分化的能力。進一步測序分析富集顯示自噬、細胞遷移、血管生成、成骨分化相關基因表達差異，與該材料的促成骨功能密切相關。熱圖顯示，BNP-PEDOT-PSF-AG組ATG2B、ATG12P1等自噬相關基因表達上調，而自噬負調控相關基因SQSTM1表達下調，推測除電信號引起的鈣離子內流增加外，H₂S氣體和生物電協同作用通過上調自噬促進成骨（圖3）。

圖3

得益于酚羥基（來源于PEDOT-PSF）和H₂S的協同作用，BNP-PEDOT-PSF-AG氣-電偶聯水凝膠表現出優異的自由基清除特性及免疫調節作用。進一步機制探究提示PEDOT-PSF和H₂S協同作用通過調控巨噬細胞內脂質代謝，參與免疫調節（圖4）。

圖4

綜上，研究團隊針對糖尿病性牙周炎的病理微環境，通過將導電PEDOT-PSF和基于BNP的H₂S緩釋系統整合到一個物理化學雙交聯AG網絡中，逆轉炎性微環境。氣電耦合水凝膠在治療糖尿病患者的牙周炎方面顯示出許多優勢：①PEDOT-PSF和H₂S的ROS清除作用，減輕了牙周局部炎癥和氧化應激，減少牙周組織中破骨細胞；② PEDOT-PSF與H2S協同作用通過調節巨噬細胞脂質代謝參與巨噬細胞極化調控；③ BNPs持續釋放H2S，募集MSCs至牙周組織，在 PSF的作用下，附著在水凝膠上，為隨后的成血管和成骨提供細胞來源；④PEDOT-PSF與H₂S協同上調PDLSCs自噬水平促進成骨；⑤ PEDOT-PSF賦予水凝膠良好的導電性，傳遞內源性生物電，Ca²⁺內流增加，促進成骨；⑥水凝膠傳遞的內源性生物電引導細胞有序排列，促進牙周膜再生。該水凝膠通過傳遞生物電、減輕氧化應激、減少炎癥、免疫調節、MSC募集和成骨的協同作用，實現了牙周組織有序重建（圖5）。該研究為高血糖炎癥微環境中傳導性、活性氧清除和硫化氫對牙周組織的協同作用提供了新思路，為設計氣體-生物電生物材料以促進免疫相關疾病的功能組織再生提供新策略。

圖5

四川大學華西醫院國家老年疾病臨床研究中心劉瑾副教授和西南交大謝超鳴研究員為該論文的共同通訊作者，四川大學華西口腔醫院方欣怡博士和王軍教授為本論文的共同第一作者。本研究受到國家自然科學基金、四川省科技計劃項目、中央高校基本科研業務費資助項目、四川省衛生健康委員會醫學科技計劃項目、西南交通大學新型交叉學科培育基金、四川大學華西口腔醫院探索與研發項目交叉學科創新項目等資助。

參考文獻

1.Zhou X, Liu J, Zheng Y, Zhang Z, Wu Y, Yang W, Liu J, Huang Y, Yi Y, Zhao Z, Xiao H, Mo X, Wang J. SM22α-lineage niche cells regulate intramembranous bone regeneration via PDGFRβ-triggered hydrogen sulfide production. Cell Rep. 2022 May 3;39(5):110750. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110750. PMID: 35508129.

2.Gong J, Ye C, Ran J, Xiong X, Fang X, Zhou X, Yi Y, Lu X, Wang J, Xie C, Liu J. Polydopamine-Mediated Immunomodulatory Patch for Diabetic Periodontal Tissue Regeneration Assisted by Metformin-ZIF System. ACS Nano. 2023 Sep 12;17(17):16573-16586. doi: 10.1021/acsnano.3c02407. Epub 2023 Aug 14. PMID: 37578444.

3.Yuan W, Huang M, Wu Y, Liu J, Zhou X, Wang J, Liu J. Agaricus blazei Murrill Polysaccharide Attenuates Periodontitis via H₂ S/NRF2 Axis-Boosted Appropriate Level of Autophagy in PDLCs. Mol Nutr Food Res. 2023 Nov;67(22):e2300112. doi: 10.1002/mnfr.202300112. Epub 2023 Sep 29. PMID: 37775336.

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53290-6

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（責任編輯：xu）

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